Les maladies mentales graves, de la génétique à la thérapeutique

Dr Eric Hensgen

C’est à Berlin que s’est tenue, du 6 au 8 mars 2009, la dernière édition des rencontres scientifiques Impact sous l’égide des laboratoires Bristol-Myers Squibb et Otsuka Pharmaceutical Europe. La ligne directrice du congrès était claire : mieux comprendre les attentes et les difficultés des patients souffrant de maladies mentales graves afin d’optimiser les soins prodigués.

Le professeur Florence Thibaut est largement revenue, dans son exposé, sur les interactions complexes entre facteurs environnementaux et capital génétique. Dans le cas de la schizophrénie, la concordance chez les jumeaux monozygotes n’est que de 50% ce qui souligne la part primordiale qu’occupent les événements extérieurs (complications obstétricales, infections virales, stress psychosociaux…) dans la survenue de la maladie. Dans une étude particulièrement étonnante, selon le génotype du patient, l’influence de la consommation de toxiques sera par exemple déterminante dans le développement ou non de la pathologie. Aucune option physiopathologique n’est pour l’instant définitive. Dans le modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie (anomalie de la neurogénèse, de la migration neuronale et de la prolifération des synapses), la présence chez 53% des schizophrènes de troubles anxieux ou dépressifs dans l’enfance soutient l’hypothèse d’un trouble précoce. A l’inverse, l’étude longitudinale en imagerie médicale chez des populations jeunes puis adultes semble indiquer que les modifications anatomiques sont plus dynamiques que l’on ne l’imaginait avec une perte de substance plus particulièrement à l’adolescence. Cela renforce l’impression d’une période plus longue d’anomalies neurodéveloppementales. Plusieurs explications sont avancées comme la perte de synapses, une origine glutamatergique ou une myélinisation anormale. Une troisième option serait celle d’un trouble cérébral progressif comme l’attestent les variations du volume cérébral et les élargissements ventriculaires.

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Une bonne cohorte vaut mieux qu’un mauvais essai randomisé...

B. Astruc, P.M. Llorca

L’objectif de cet article est de mettre en lumière les spécificités de deux approches de l’évaluation des médicaments (les essais randomisés contrôlés et les études observationnelles), et de montrer qu’elles ne sont en rien opposées mais bien complémentaires, et que la très grande place accordée aux essais randomisés, souvent au détriment des études observationnelles, n’est en rien justifiée.

Problèmes méthodologiques rencontrés lors des essais randomisés

L’essai clinique randomisé reste la référence (le fameux « gold standard ») pour l’évaluation de l’efficacité d’un médicament en particulier pour les autorités règlementaires mais aussi pour les cliniciens lorsqu’ils évaluent la littérature. Chaque année, des dizaines d’articles paraissent sur les médicaments que nous utilisons au quotidien, que ce soient les antidépresseurs, les régulateurs de l’humeur ou les antipsychotiques.
La multiplicité des schémas d’études, des variables utilisées pour mesurer l’efficacité ou la tolérance, des types de résultats, ne permettent pas de comparer ces résultats les uns aux autres lors de la simple lecture.
La compréhension de la section des méthodes statistiques dans les articles dépend de plus en plus d’un niveau scientifique qui ne correspond pas aux connaissances de la plupart des médecins dans ce domaine. Ce qui est vrai pour les essais cliniques l’est malheureusement aussi pour les méta-analyses qui sont pourtant censées nous éclairer de façon plus large sur les effets des médicaments.
De plus, ces essais ne sont pas exempts de biais de sélection et la généralisation de leurs résultats est bien souvent discutable.

Quelques exemples de biais…

Sélection des médecins investigateurs
Les médecins qui participent aux essais randomisés sont souvent différents de la population générale des praticiens.
Ils peuvent en effet manifester un intérêt marqué pour la recherche, exercer dans des conditions spécifiques (hôpitaux universitaires, centres spécialisés), et parfois même consacrer la majeure partie de leur temps à l’activité de recherche, cette dernière nécessitant de plus en plus de se former aux procédures des essais dans un contexte très internationalisé et réglementé (harmonisation des cotations d’échelles, technique de collecte des données).

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